TERAPIA GÉNICA, “UN PASO HACIA LA EVOLUCION EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER”

TERAPIA GÉNICA, “UN PASO HACIA LA EVOLUCION EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER”

ARIAS ARIAS JOANNIS AYLEEN *, ARIÑO CASTRO KAREN *, PONCE GUILLOT ANYELA CAROLINA *, ANDERSON DIAZ PEREZ**

*estudiantes de VII se mestre de microbiologia, **docente e investigador.

RESUMEN

La Terapia génica es la parte de la terapéutica que utiliza material genético en el tratamiento de enfermedades; intenta modular la función celular, pudiendo corregir la deficiencia causada por la pérdida o alteración de un gen al modificar la expresión de proteínas. Así, secuencias codificadoras de proteínas, sondas antisentido, ADN triples y ribozomas pueden ser considerados los fármacos de la terapia génica. Los problemas más importantes con los que se encuentra este conjunto de técnicas son de distribución de estos «fármacos», es decir, la transferencia de este material a las células diana. La terapia génica requiere, en primer lugar, la identificación del gen o grupo de genes que causan la alteración a subsanar, su aislamiento y clonación.

INTRODUCCION

Hoy en día el relativamente nuevo término de terapia génica ha surgido como una esperanza u oportunidad de corregir un defecto genético específico o curar una enfermedad, esto se logra debido a la inserción de un gen normal funcional en las células de un paciente humano para corregir tal defecto o para dotar a las células de una nueva función. Es muy grande el potencial de esta excelente alternativa en el tratamiento de muchas patologías, entre estas el cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades hereditarias recesivas y dominantes y trastornos del sistema inmune, como alergias y enfermedades autoinmunes.

Para el caso del cáncer se propone remplazar o alterar la función de genes que promueven el proceso tumoral, lo cual ha permitido corregir anormalidades genéticas revirtiendo el genotipo maligno que se encuentra asociado con la muerte de la célula tumoral, o insertando una copia del gen normal. Aunque estos resultados son alentadores, esta alternativa no ha tenido aún el éxito esperado en su aplicación en modelos in vivo. Así, con la finalidad de incrementar la eficiencia terapéutica de este tipo de procedimientos, es necesario implementar nuevas estrategias para poder transferir genes a las células malignas, y evitar que las células normales sean afectadas.
Terapia Génica

Fig. 1. Realización de la Terapia Génica

Concretamente el término terapia génica unifica los principios de la farmacología con los de la genética, pues implica tácitamente el empleo de ácidos nucleicos como el agente farmacológico para el tratamiento de estados patológicos, con esto la terapia génica persigue modificar el genoma de las células somáticas transfiriendo copias normales de genes para que produzcan cantidades adecuadas del producto génico normal, cuya acción corregiría la enfermedad genética.

Existen, en teoría, dos tipos de terapia génica: la Terapia génica de Células Somáticas y la Terapia Génica de Células Germinales, aunque sólo la primera está siendo desarrollada actualmente.

La terapia génica somática busca introducir los genes a las células somáticas (esto es, todas las células del organismo que no son gametos o sus precursores), y así eliminar las consecuencias clínicas de una enfermedad genética heredada o adquirida. Las generaciones futuras no son afectadas porque el gen insertado no pasa a ellas. (Fig. 1)

La terapia génica germinal sólo existe como posibilidad, pues no se cuenta con la tecnología necesaria para llevarla a cabo. Además ha sido proscrita por la comunidad científica y por organismos internacionales por sus implicaciones éticas, las cuales discutiremos más adelante. La terapia génica germinal trataría las células del embrión temprano, los óvulos, los espermatozoides o sus precursores. Cualquier gen introducido en estas células estaría presente no sólo en el individuo, sino que sería transmitido a su descendencia.

La estrategia general que se utiliza para la terapia génica no es más que una extensión de la técnica de selección clonal por complementación funcional.

Primero, la función ausente en el organismo recipiente como consecuencia de la presencia de un gen defectuoso se introduce en un vector; luego, este vector se inserta en uno de los cromosomas recipientes y genera un organismo transgénico que se ha curado genéticamente. Esta técnica tiene un enorme potencial en los seres humanos porque nos ofrece la esperanza de corregir los desordenes genéticos. (1)

Cuando nos referimos a la terapia génica, debemos hacer énfasis en el tipo de célula a la cual se le va a aplicar dicha terapia, de este modo podremos clasificarla en germinal y somática. La terapia germinal va encaminada a la modificación genética de las células reproductoras, de sus células precursoras de la línea germinal o de las células embrionarias en las primeras etapas del desarrollo.

Al darse este tipo de terapia génica, los efectos producidos por la terapia serán manifestados en los descendientes. Esta clase de terapia génica no se encuentra autorizada en ningún país debido a sus problemas éticos, morales y jurídicos, ya que produce la modificación permanente del patrimonio genético hereditario de las personas sometidas a la misma.

El otro tipo de terapia génica, es la somática, en la cual la modificación genética va dirigida a cualquiera de los tejidos corporales del paciente y aunque llegase a tener efectos duraderos a largo plazo, éstos se circunscriben al individuo tratado y en ningún caso van a pasar a la descendencia, o sea, no van a ser transmitido de padres a hijos. A diferencia de la terapia germinal que no puede ser utilizada, todos los protocolos en marcha hasta el momento en seres humanos son de terapia somática. (2)

Objetivos De La Terapia Génica

Aunque dentro de unos años será posible mediante la terapia génica reparar los errores que existen en un gen y causan la enfermedad, los objetivos actuales son más modestos.

En primer lugar, la terapia génica trata de complementar o sustituir el defecto en la función de un gen defectuoso introduciendo otra copia normal de éste en las células. Por otra parte, en otras situaciones lo que se intenta es lo contrario, es decir, inhibir o bloquear el funcionamiento de aquellos genes cuya intervención contribuye al desarrollo de la enfermedad (por ejemplo los oncogenes que intervienen en el cáncer o los genes de virus que son necesarios para que estos se multipliquen en las células).

Por último, existen otras posibilidades de acción de la terapia génica en la que lo que se busca no es suplir o inactivar la función de un gen, sino introducir la información que permita a la célula sintetizar una proteína que tenga un efecto terapéutico nuevo.
Este es el caso de la transferencia de genes para estimular el sistema inmune para que actúe frente a tumores o enfermedades infecciosas, para que se acelere la reparación de heridas, fracturas o se produzcan nuevos vasos sanguíneos, etc.(3)

Fig. 2 Estrategias de Terapia Génica.

Dependiendo de los objetivos que se deseen alcanzar, se pueden tener en cuenta distintas estrategias de terapia génica, la inserción genética también conocida como de aumento génico es la más común, esta se basa en la inserción de una copia de un gen normal en una célula.

Otra estrategia de terapia génica es la corrección dirigida de mutaciones mediante algún procedimiento de modificación o cirugía génica que sustituya o bien el gen defectuoso por una copia normal del mismo o tan sólo sustituya la secuencia mutada del gen por la secuencia normal, recomponiéndose de este modo la función original del gen. (4)

En terapia génica se utilizan dos grandes estrategias actualmente:

Estrategias ex vivo: Consiste en extraer células de un paciente, modificarlas in vitro mediante un vector retrovírico y reimplantarlas en el organismo.

Estrategia In vivo: Se trata de administrar el gen corrector al paciente en lugar de hacerlo a células en cultivo (Fig. 2)

Normas Para Recibir Terapia Génica

Las normas para recibir terapia génica están bien establecidas e incluyen varios requisitos:
A. El gen debe estar aislado y debe estar disponible para la transferencia, normalmente por clonación.
B. Debe haber un medio efectivo para la transferencia del gen. Por el momento, muchos ensayos utilizan vectores retrovíricos, aunque también se emplean otros métodos, como los vectores adenovíricos y las técnicas físicas y químicas.
C. El tejido diana debe ser accesible para la transferencia genética. La primera generación de procesos de terapia génica utiliza glóbulos blancos o sus precursores como tejido diana.
D. No debe haber ninguna forma de terapia efectiva disponible, y la terapia génica no debe dañar al paciente.

Actualmente se están tratando varias enfermedades hereditarias con terapia génica, como la inmunodeficiencia combinada grave (SCDI, del ingles severe combined inmunodeficiency), la hipercolesterolemia familiar, la fibrosis quística y la distrofia muscular, y se están desarrollando procesos para tratar otras enfermedades. como el uso de Citocinas como terapia génica en cáncer cervical.

El gran avance de las investigaciones en la terapia génica contra el cáncer cervical está enfocado principalmente a los oncogenes E6 y E7 del virus del papiloma humano (VPH), como antígenos específicos del tumor para generar inmunogenicidad tumoral. Estos genes se han usado en vacunas profilácticas y terapéuticas en diversas estrategias de terapia génica. En este sentido, se han inyectado simplemente los genes en el sitio del tumor como DNA desnudo, mediante el uso de una pistola de DNA (gene gun) o usando vehículos virales para liberar el material genético como: los vectores adenovirales, virus adenoasociados, el virus de vaccinia, alphavirus, el virus de estomatitis vesicular o speudovirus de VPH. Además, se han utilizado otros vehículos bacterianos como: Listeria monocytogenes, Salmonella typhimurium, y Mycobacterium bovis. Adicionalmente, otras proteínas de VPH como E1, E2, E4, E5, L1 y L2 se han considerado como antígenos de tumor para el control del cáncer cervical. (Cuadro 1).

Recientemente se demostró que las proteínas virales E5, E6 y E7 del VPH regulan la expresión de genes heterólogos celulares y pueden contribuir al desarrollo del cáncer cervical.48-50 Entre estos genes se encuentran la regulación de las citocinas IL-10 y TGF-b1, lo cual correlaciona con la detección de estas citocinas en pacientes con cáncer cervical y con el desarrollo de un estado de inmunosupresión en el microambiente tumoral. Este mecanismo de evasión de la respuesta inmune es consistente con la desregulación de la inmunovigilancia tumoral de la que se informa en otros tipos de cáncer. A favor de revertir el efecto de inmunosupresión en el microambiente tumoral, se han empleado diferentes estrategias como la inhibición de las proteínas oncogénicas de VPH, la activación de la respuesta inmune específica del huésped en contra del VPH por el uso de antígenos específicos de VPH, la inducción de la expresión de moléculas coestimuladoras (B7, cadena z de CD3, MHC clase I) y, muy importante, la administración de citocinas tipo Th1 para activar la respuesta inmune tipo celular.
Los interferones (IFN), así como las citocinas IL-2, IL-12, y GM-CSF, se consideran como los principales inmunomoduladores de la respuesta inmune celular, y se han empleado en diversos modelos preclínicos contra el cáncer cervical. De igual manera, diversas vías y vehículos de inmunización se han utilizado en diversos modelos tumorales murinos asociados al VPH. (5)

CONCLUSION

Lo que se pretende con la terapia génica es darle solución a una gran cantidad de patologías que han venido afectando al hombre, y que hoy gracias estos estudios basados en argumentos relacionados con biología molecular, inmunológia y otras ciencias afines, se ha logrado llevar la ciencia a otro nivel, ampliando las expectativas de poder encontrar cura a enfermedades que han significado una gran problemática para el ser humano. La terapia génica es una excelente alternativa para el tratamiento de muchas enfermedades. La capacidad para manipular el DNA ha permitido dirigir la terapia génica para corregir la función de un gen alterado, aumentar la expresión de un gen o activar la respuesta inmune.
La terapia génica se erige en la actualidad médica como una de las formas más promisorias de terapéutica pero todavía hace falta encontrar la respuesta a muchos interrogantes conceptuales y técnicos para que esta sea un arma útil contra la amplia gama de patologías que enfrentamos los seres humanos. Los avances en genoma humano y en regulación génica seguramente van a traer los elementos necesarios para hacer de la terapia génica la nueva forma de manejar la salud en el mundo. (5)

BIBLIOGRAFIAS

1. TERAPIA GÉNICA [En línea], disponible en: http://www.monografias.com/trabajos30/terapia-genica/terapia-genica.shtml recuperado: Viernes, 21 de septiembre de 2007.

2. Zarante I. “Terapia Génica”, [En línea], disponible en: http://encolombia.com/medicina/sociedadescien/diabetes1201-terapiagen.htm recuperado: Viernes, 21 de septiembre de 2007.
3. Austin-Ward E. D., Villaseca C.
“La terapia génica y sus aplicaciones”, [En línea], disponible en: www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98871998000700013&script=sci_arttext - 43k - recuperado: Viernes, 21 de septiembre de 2007.

4. ROZALÉN J., FERNÁNDEZ GÓMEZ F. J., CEÑA V. y JORDÁN J. “Aplicaciones de la terapia génica”, [En línea], disponible en:
www.uclm.es/profesorado/jjordan/terapia.pdf recuperado: Viernes, 21 de septiembre de 2007.

5. INSTITUTO NACIONAL DE SALUD PÚBLICA “Terapia génica con citocinas contra cáncer cervicouterino”, [En línea], disponible en: http://siid.insp.mx/www/articulos_detalle.asp?id=1651587 recuperado: Viernes, 21 de septiembre de 2007.